很早人们就知道吸烟喝酒能导致癌症,但并不清楚其机理,随着基因科技的发展,科学家们从基因层面揭示出吸烟喝酒导致癌症的原因,吸烟喝酒不仅会导致DNA损伤引发癌症,而且还会阻止基因修复,可谓险恶至极。



       美国北卡罗来纳大学医学院的研究人员开发出一种高解析度的方法绘制出了吸烟导致的DNA受损。这项技术将帮助我们更好地理解吸烟带来的风险,以及它是如何导致癌症的出现,以及为什么烟民更容易患癌症,甚至是这些癌症如何被预防。


        吸烟、DNA损伤、肺癌之间的联系已经被确定了数十年了。但是确定吸烟影响到的具体的某个基因目前为止仍然超过了我们的能力,这主要是由于DNA太小了。现在,北卡罗来纳大学(UNC)医学院的一个研究团队发现了解决这个问题的方法。


        该研究由UNC医学院的生物化学和生物物理学教授Aziz Sancar领导,他是2015年诺贝尔化学奖的得主,该团队专注于烟草中主要致癌物质——苯并(а)芘(Bap)的研究。该团队开发出了一种绘制出这种物质结合到DNA哪个位置的方法,通过寻找基因组的哪个部分在接触之后出现了修复情况。


        Sancar说:“在美国,吸烟致癌在癌症死亡的原因中占比30%的。我们现在拥有了这种物质导致损伤的全基因组图谱。如果这个图谱能够唤起人们对吸烟害处的认识,那就太好了。如果我们知道在全基因组内如何修复受损DNA,那么对于药物开发者也是很有帮助的。”



小心BaP


        尽管臭名昭著,但BaP其实是一种很常见的物质。它是碳氢化合物多环芳烃族的一员,有机化合物燃烧,寒冷的外太空深处,都会这种物质。



       因为BaP很常见,所以有机体进化得可以应付环境中的BaP污染,像森林火灾、篝火晚会,以及发动机等,但是烟草释放出了巨量的BaP(超过普通烟雾的3倍),而且还是直接进入肺中。


       为了使我们不受环境危害 ,我们的身体会将有毒化合物分解为更小的分子。而BaP会分解成为苯并比二醇环氧化物(BPDE),它的毒性更强。BPDE以化学方法与DNA相结合,并与鸟嘌呤(四个核苷酸碱基之一)形成非常强的联系(加合物)。


       这足以改变DNA,使其变得无法辨认,所以受影响的细胞无法合成蛋白质或者将信息传递给后代。如果基因无法成为肿瘤抑制基因就会出现癌症。实验室中的小鼠试验表明,即使中等剂量的BaP作用于小鼠皮肤就会导致肿瘤的出现。这也就是说为什么通过吸烟产生的BaP和BPDE会成为导致肺癌的最主要原因。


还有一些阴险的基因突变让你很难戒烟


       有新研究最近确定了一个能够让吸烟者更加难以戒烟的基因变异,携带这种变异的个体比未携带者更可能长久持续地维持吸烟习惯。研究还表明,带有这种基因变异的个体更有可能在较年轻时确诊患有肺癌。



        美国华盛顿大学圣路易斯分校医学院的研究人员对24项调查了超过2万9000名欧裔吸烟者的研究数据进行了分析,他们发现在尼古丁受体基因CHRNA5上具有特定变异的个体在未携带此基因变异的个体戒烟后更有可能继续吸烟平均4年时间。



具有这种基因变异的吸烟者也可能比未携带者提前4年被诊断出患有肺癌,并且在吸烟时还会将烟气吸得更深。


       为什么你总是戒烟不成功呢?是你的尼古丁受体基因在捣鬼,携带了这种基因,至少要花费比别人多4年的时间,才能戒掉烟。在研究中未携带此变异的参与者平均在52岁时停止吸烟,而携带风险基因变异的个体平均在56岁时戒烟。


甲醛乙醛等醛类物质也会导致基因突变诱发癌症


       好莱坞知名女星安吉丽娜·朱莉于2013年在《纽约时报》上发表了《My Medical Choice(我的医疗决定)》,表示自己已经接受预防性的双侧乳腺切除手术以降低罹癌风险。之所以进行这项手术,是因为她有自家族遗传的BRCA1基因突变,罹患乳癌和卵巢癌风险恐较高。



       在过去的研究中,大约5%-10%的乳腺癌病例和10%-18%的卵巢癌病例可归因于胚系BRCA1和BRCA2基因突变。而BRCA2基因突变,除与乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌罹患风险有关外,与胰腺癌发生都有关。目前,BRCA2突变的携带率约为1%,已经不是罕见突变。


      《美国医学学会杂志》最新刊登的文章中,研究人员进行了一项样本量近10000的携带BRCA1/BRCA2突变的女性癌症发生率研究,是首个巨大样本量的前瞻性队列研究。通过遗传因素、家族史、癌症发生率的统计分析后得出结论:有72%的携带BRCA1突变的女性会在80岁前患乳腺癌,44%会患卵巢癌;有69%的携带BRCA2突变的女性会患乳腺癌,17%会患卵巢癌。比例之高令人唏嘘。



       携带BRCA1和BRCA2突变的女性患癌症的风险,取决于精准的基因突变加上女性的家族癌症史。但是,基因突变除了家族遗传之外,受环境以及饮食作息等不良生活习惯影响同样巨大。《细胞》杂志上的一个研究证实:BRCA2突变受甲醛影响。



       此项研究由剑桥大学医学研究委员会癌症组的主任Ashok Venkitaraman教授领导。他们发现:甲醛能够降解本来是肿瘤抑制蛋白的BRCA2蛋白,破坏DNA损伤修复机制,使甲醛成为诱发癌症的一个高危因素。对于携带BRCA2基因突变的人来说尤其“凶险”。对男性来说,具有BRCA2突变的男性患乳腺癌的概率比BRCA1突变的男性明显增加。


       在新的研究中,Venkitaraman教授将人的细胞在甲醛环境中进行体外培养,发现甲醛能够阻止DNA的复制,在细胞中引起DNA链断裂。DNA的损伤与癌症发生有着密切关系。



       正常情况下DNA发生损伤,人体对此会展开“修复机制”,正常的BRCA2基因编码的BRCA2蛋白即是可以修复DNA损伤、抑制肿瘤发生的蛋白。但在研究中Venkitaraman教授发现:甲醛竟然能够降解BRCA2蛋白,使BRCA2蛋白的量降低到不足以对DNA损伤进行修复!在实验中,BRCA2基因未突变的细胞暴露在高浓度300μM的甲醛中5个小时就可以导致BRCA2蛋白被消耗殆尽!


       未发生突变的BRCA2基因尚且如此“脆弱”,具有BRCA2突变的细胞对此机制更加“敏感”,这即是在有BRCA2突变的条件下甲醛致癌的原因。



       研究人员还对乙醛进行了研究,乙醛常见来源为酒精即乙醇(乙醇被体内的酶分解为乙醛)。乙醛同样会引起BRCA2蛋白的降解,意味着DNA的损伤可能无法被修复。 乙醛不是可以被乙醛脱氢酶分解的吗?来一枚强行横炮:


       全世界范围内有至少5亿人携带ALDH2基因的突变,他们体内的乙醛脱氢酶量不足。这个突变在东亚血统(日本、中国和韩国)的人中较为常见。乙醛脱氢酶的不足最直接的表现就是喝酒脸会变红。如果一个人恰好同时携带ALDH2突变和BRCA2突变,那Ta因喝酒患癌的风险要比其他人高得多!


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